生物学的重要前沿领域与关键科学问题
2023年5月26日，由中国科学院和国家自然科学基金委员会联合部署、学科领域知名院士专家共同研究编撰的《中国生物学2035发展战略》正式发布，该报告是“十四五”国家 重大出版工程“中国学科及前沿领域2035发展战略丛书”的分册之一。生物学研究关系到生命与健康保障、农业及粮食安全、环境与生态文明等多个方面，是国计民生、战略安全和可持续发展的重大保障。

报告系统阐述了生物学科的科学意义与发展现状，分析学科发展态势，提出了我国生物学及相关分支学科和领域2021～2035年的发展思路与方向，关键科学问题、发展目标和优先发展领域，并提出了促进学科发展的相关政策措施建议。

生物重要性状的进化机制
动物、植物及微生物重要性状的起源和进化一直是生命科学的前沿与热点研究领域。近年来，随着进化生物学、分子系统学、遗传学、分子生物学、“组学”和发育生物学等学科的交叉融合，我国科学家在生命之树重建、物种形成和生物进化发育研究等方面取得了诸多举世瞩目的成果，为深入开展重要性状的进化机制研究奠定了坚实的基础。未来利用高通量测序技术和基因编辑技术，并结合多种“组学”，特别是宏基因组学、单细胞测序技术和细胞高分辨成像等先进技术，开展进化发育生物学研究，探讨重要性状的起源及其进化发育机制，将阐明地球生命起源和适应性进化以及特殊进化形式（如趋同进化、平行进化、协同进化和拟态等）形成的模式和机制，可望产生前所未有的创新性成果。

关键科学问题：

（1）物种演化与生活史调控的细胞与遗传基础；

（2）生物的适应策略及其基因组与表观遗传学机制；

（3）生物适应性辐射和趋同进化的进化发育机理；

（4）种间互作关系的进化与协同进化机制；

（5）基于计算生物学和人工智能的进化发育大数据分析方法。


生物表型可塑性与环境适应机制

环境变化是驱动生物表型可塑性发生的原动力，是生物对环境信息流整合、处理和反应的复杂调控过程。生物表型的可塑性是生物在长期的适应性进化过程中逐步发生和发展的，在动物中主要受到神经内分泌等因素的调控，在植物中主要受内源各种植物激素以及外源环境信号等的调节，而微生物更可能在转录后甚至翻译后修饰调控而快速响应环境变化。生物个体在对环境适应的基础上，经过选择性进化，最终实现表型的适应性进化和跨代遗传。在分子水平上阐明其驱动生物表型可塑性与环境适应的机制，不仅有助于理解动物、植物和微生物生长调控的本质规律，而且将为培育与人类密切相关的动物、农作物及微生物品种，为危及我国农林牧业生产的重要虫害的精准控制提供重要指导，这对于满足农业可持续、高效发展的重大需求具有重要意义。

关键科学问题：

（1）生物表型可塑性的起源、进化；

（2）环境信息流在生物表型可塑性中的传递途径；

（3）生物表型可塑性的跨代遗传机制和性状改良；

（4）动植物与微生物互作的分子调控机制；

（5）以表型可塑性调控为基础的重要虫害精准控制。

生态系统结构复杂性、功能多样性和系统稳定性的多尺度—多过程整合研究

理解生态系统的结构复杂性和多尺度动态是生态学研究的前沿领域，也是预测全球变化下生态系统响应的基础。生态系统复杂性不仅体现在多样化的物种组成，还体现在物种间的互作关系及其功能。物种之间以及物种与环境之间的相互作用与反馈，调控生态系统的物质循环和能量流动，是生态系统维持其功能和稳定性的基础。不同时空尺度的生态学过程，尤其是生态—进化反馈、局域—区域交互作用等，共同决定了生态系统的多样性与功能。传统的生态学调查和实验通常在较短的时间尺度和较小的空间尺度开展，因而难以阐明不同尺度生态过程的互作机制。理解不同时空尺度下的生态系统过程，需要进一步推进长期生态系统观测网络建设，同时整合资源开展联网实验研究。此外，生态学理论模型可在统一框架下整合不同时间和空间尺度生态过程，是解析生态系统复杂性的维持和动态机制的重要手段。

关键科学问题：
（1）生态系统结构复杂性的形成和维持机制；

（2）时空多尺度作用下的生态系统稳定性与自组织；

（3）生物多样性与生态系统功能的生态—进化机制；

（4）全球变化下的生态系统适应与演化；

（5）多尺度—多过程生态系统整合理论框架。
基于单细胞及单分子分析技术的生物学研究
近年来快速发展的单一细胞类型分离技术和单细胞测序技术，使“组学”检测进入了细胞层面，为系统研究细胞个体在生长发育过程中的精细调控模式和生物学特性创造了条件。对单分子的操纵与检测技术也飞速发展，为生命活动的微观机制研究提供了强有力的工具。然而，针对单细胞水平和单分子水平的组学与影像学等数据的分析方法与大量细胞来源的数据有较大不同，亟须加强单细胞、单分子水平大数据的分析能力，开发适用于单细胞数据分析的算法与软件。同时在生命科学的不同学科领域中拓展单细胞、单分子技术的研究对象，通过具体科学研究的牵引，不断提升技术能力和分析水平。

关键科学问题：

（1）发展和完善单细胞多组学技术（DNA、RNA、蛋白质、表观修饰、代谢物等）在新细胞定义、细胞分化、谱系追踪和人类细胞图谱绘制方面的应用；

（2）开发细胞类型特异标志物和新型标记方法，建立单细胞多组学技术的细胞分离、目标分子捕获、精准扩增的方法；

（3）单分子成像技术的开发与应用；

（4）新型单分子高通量测序技术研发；

（5）单细胞、单分子检测数据的处理方法，单细胞多组学数据的整合方法与数据库构建；

（6）单细胞尺度的细胞间相互调控网络的构建与解析方法。
病原微生物的致病、耐药及传播机制
病原微生物与人类健康密切相关。病原微生物感染宿主并致病是一个复杂的病原—宿主博弈的过程。研究病原微生物的生长代谢、遗传变异、与宿主互作机制及宿主的免疫应答规律等将有助于全面理解病原微生物致病机制，为研发新型微生物防控措施提供理论基础。此外，在宿主的免疫压力下，微生物可发生遗传变异，实现对宿主的免疫逃逸或耐药。病原菌耐药性导致已控制的传染病死灰复燃。对病原微生物耐药性进化机制的认识仍任重道远。近年来世界范围内的新发再发传染病多为自然疫源性传染病，多通过媒介、空气或接触等方式传播。迄今，多数病原微生物感染传播的生物学机制还没有得到充分研究，因此阐明病原体跨种传播机制对于疾病防控、研发新型抗感染策略尤为重要。

关键科学问题：

（1）重要病原微生物感染相关因子的鉴定；
（2）重要病原微生物在自然界中的传播规律及传播媒介；
（3）重要病原微生物与宿主互作研究，重点关注病原微生物的免疫逃逸；
（4）超级细菌的耐药机制及防控新策略；
（5）研发阻断重要病原微生物传播的新型防控策略。

细胞命运可塑性与器官再生
在多细胞生物体的发育成熟或者生理病理过程中，细胞命运的可塑性至关重要。细胞命运可塑性的建立和维持涉及染色质结构、表观遗传、转录组、蛋白质组、代谢组、信号网络等多个维度的复杂变化，同时与细胞微环境、细胞外信号密切相关，近年来单细胞多组学研究手段的突破大大加深了人们对于细胞命运可塑性建立机制等问题的深入理解。在多细胞生物中，器官成体干细胞代表了命运可塑性较强的细胞类型，各种类型成体干细胞的谱系建立、干性维持、增殖分化都是多年以来生物学研究的热点。组织器官损伤后，

特定的一种或多种具有命运可塑性的细胞类型会被激活，从而启动其损伤修复功能或直接贡献成为新生功能细胞。细胞增殖和命运可塑性是器官再生的基础，因此进化进程中器官再生能力退化甚至丢失也极可能与不同物种细胞命运可塑性的差异密切相关。深入理解多细胞生物体的细胞命运可塑性，是实现在体细胞命运操控以促进缺陷细胞重生或促进器官再生的基础，结合不同物种器官再生潜能的获得和丢失机制，为组织修复和再生医学提供关键性的理论和技术支撑。

关键科学问题：

（1）细胞命运可塑性的自主性（遗传、表观遗传、信号转导和代谢状态等）调控机制；
（2）细胞命运可塑性的非自主性（细胞微环境、细胞间相互作用与通信、细胞信号感知和转导等）调控机制；
（3）器官成体干细胞的鉴定及其谱系建立和干性维持机制；
（4）器官再生修复关键功能细胞的鉴定及其作用机制；
（5）进化进程中器官再生潜能的获得和丢失机制；
（6）基于谱系建立机制的在体细胞命运操控及类器官和类系统的体外构建。
细胞精细结构与可视化
细胞精细结构和时空分辨能力是细胞生物学研究的主要瓶颈，新显微成像技术的发展不断加深对细胞内生命活动的认识。传统荧光显微镜光学衍射极限制约了对细胞精细结构的组成（如细胞器、蛋白质机器）在细胞生命活动过程中动态组装规律及其细节的研究。超高分辨率荧光显微成像突破了光学成像中的衍射极限，极大提高了成像分辨率。这些超分辨技术在过去的十年间不断进步，同时也用于研究细胞器及蛋白质机器的动力学。显微成像如冷冻电子显微镜技术（简称冷冻电镜技术）、光—电联合成像等技术的发展将实现更高的空间分辨率、更快的时间分辨率、更深的成像深度及更多的活细胞内生物大分子及其复合物和超大复合物的精细结构、动态变化、相互作用关系和功能等研究，获得对细胞活动的全新知识。

关键科学问题：

（1）膜性结构（如细胞器）和非膜性结构（如细胞骨架、纺锤体、生物大分子凝聚体）的生成、结构与功能的动态变化及其稳态维持的机制；
（2）亚细胞结构以及特异性蛋白质机器的互作网络、协同作用、调控机制和生理功能，以及新型亚细胞结构的鉴定与分析；
（3）染色质高级结构的形成和分布规律，包括染色体域、染色体区室、拓扑关联结构域、染色质环等；
（4）聚类分析和可视化机体内细胞信号网络、转录调控网络、蛋白质相互作用网络以及其他功能关联网络，并与超高分辨的细胞图谱相结合，建立机体内细胞结构和功能相整合的分子网络；
（5）细胞间相互作用机制，胞间连丝、微粒运输等功能和调控规律；
（6）适合结构细胞生物学研究的超高时空分辨显微术，单细胞动力学分析技术及质谱成像及细胞内空间特异性组分分析方法。
遗传与表观遗传信息的建立与继承
遗传决定了基因序列的信息，而表观遗传信息受到机体内部和外界环境变化的影响，部分表观遗传信息还可以在细胞分裂的过程中得到传递。表观遗传信息的建立、维持及解读，与个体间发育、衰老、疾病发生和细胞编程与重编程等重要生命进程息息相关。随着研究方法的快速发展，表观遗传领域的研究正从多细胞水平向单细胞水平、从一维到多维转变，针对表观遗传的调控机制与功能解析也是当前生命科学研究的前沿热点。
关键科学问题：
（1）基因的结构、功能及其变异、传递和表达规律；
（2）非编码RNA的结构与功能解析；
（3）染色质装配及高级结构表观遗传机制解析；
（4）表观遗传信息的建立与继承机制解析；
（5）不同类型表观遗传信息协同作用机制；
（6）个体发育、分化与衰老的表观调控机制解析。
个体发育与衰老机制
个体发育与衰老贯穿了生物体的生活史。从体细胞到原始生殖细胞再到功能性配子是有性生殖的重要环节。受精完成后，亲源因子和胚胎合子因子先后在早期胚胎发育中发挥重要功能。在原肠期形成胚胎原始三胚层后，胚胎发育进入组织器官形成阶段，开始形成由多种细胞类型组成、行使不同功能的各种组织器官。器官形成并发挥功能需要维持稳态，一旦稳态失衡，会导致病变和衰老。组织器官发育涉及细胞谱系建立和命运决定、细胞分化、细胞迁移和归巢、器官形态建成、器官生长与尺寸控制、器官稳态维持等基本科学问题。多种新技术的发展和日益成熟为深入理解个体发育和衰老各个阶段生物学过程的细胞和分子基础提供了契机，为相关先天性疾病和退行性疾病的预防和诊治以及延缓衰老奠定了基础。
关键科学问题：
（1）原始生殖细胞命运决定、归巢和减数分裂启动机制；
（2）重要亲源因子的功能机制及其与合子基因组激活的协调机制；
（3）配子对子代印迹与成年后疾病及环境适应的关系及其作用机制；
（4）器官发育过程中细胞谱系建立和分化的调控机制；
（5）衰老生物标志物的鉴定及组织器官的稳态维持与衰老机制；
（6）器官发育缺陷及退行性病变与衰老的干预研究。

免疫应答及调控机制研究
典型的免疫应答过程包括免疫的识别、活化、效应、消退、记忆形成等多个阶段。天然免疫细胞通过模式识别受体识别病原体成分或自身细胞产生的危险信号被激活，进一步通过激活抗原提呈细胞来活化T细胞、B细胞（T/B细胞），并产生特异性受体识别抗原。受体交联导致免疫细胞活化及向效应细胞的分化，后者通过直接杀伤、分泌抗体或细胞因子等多种机制清除入侵病原体或危险因素。此后，大部分细胞将步入凋亡，但少数细胞会作为记忆细胞长期存活。为避免清除抗原的同时可能造成的组织损伤，免疫应答必须受到严格的调控。免疫应答是免疫学研究的核心，近年来进展最为迅速的方向包括天然免疫细胞识别机制、天然免疫活化获得性免疫机制、免疫记忆的分子基础、代谢和神经系统的免疫调控作用、肿瘤免疫等。此外，多种组织器官在免疫细胞组成和功能方面呈现明显的“区域”特征，与免疫微环境一起调节免疫应答。
关键科学问题：
（1）天然免疫应答的识别、效应机制及天然免疫细胞分化与功能；
（2）免疫应答中效应细胞的分化和记忆细胞的形成；
（3）免疫应答调控的新分子和新机制，尤其是代谢和神经系统的调控作用；
（4）新的免疫细胞亚群的发现与功能研究；
（5）重要组织器官的免疫学特性，如细胞组成、亚群分布、组学特征及动态变化；
（6）免疫应答异常在自身免疫、肿瘤、持续感染等病理过程中的作用。
行为与心理的认知过程与神经机制
行为与心理的认知过程和神经机制是心理学和神经科学的核心领域之一，旨在从认知过程和神经机制两个角度探索多种行为和心理现象及其异常的发生、发展、作用规律及机制。在物种进化过程中，大脑发挥着极其重要的应对外界环境的作用，并选择性保留与物种生存、繁衍后代密切相关的本能行为，也演化出特定的习得性行为，跨物种理解行为的神经生物学机制是深刻认识物种进化规律的核心。分子生物学、基因工程技术、光学、纳米技术和深度学习等技术的交叉融合，为我们从分子、细胞、环路及个体水平跨物种地、系统地研究行为的神经机制提供了可能，对此领域的深入理解，将帮助我们加深认识物种进化过程中大脑的作用、意识的本质等重大科学问题。同时，心理学和神经科学研究为理解行为和心理的认知神经机制、提高国民心理素质与健康水平、促进社会和谐稳定与可持续发展不断提供新知识、新理论和新方法，服务国家、造福人民。我国心理学和神经科学的发展应以脑认知科学基础研究为依托，同时重视心理健康的长期促进和心理疾患的早期应对，最终实现提高我国人口素质、提升国民幸福和促进国家发展的目标。
关键科学问题：
（1）习得性行为和本能行为的相互调控机制；
（2）感知觉信息加工的认知神经机制；
（3）高级认知功能的认知神经机制；
（4）社会认知和社会行为的特征与规律及其神经机制；
（5）人类心理和行为的典型与非典型发展过程及其规律；
（6）心理疾病的机制、评估、诊断以及干预。
生物大分子的结构功能与动态相互作用
DNA、RNA、蛋白质等生物大分子在生命过程中表现出了重要的生理活性。基于生物大分子及其复合体的空间结构可以深入探讨生理功能，研究相关疾病的发生机理。同时，生物大分子与体内的糖、脂和其他小分子代谢物的相互作用，及其发挥的新生物学功能也是富有潜力的前沿探索领域。近年来随着冷冻电镜、单分子操控等研究技术的不断发展，对生物大分子的结构功能研究逐渐从体外发展到细胞原位，从研究静态结构发展为研究动态相互作用。生物大分子的动态结构研究不仅能够加深对其行使功能的认知，还能指导对生物大分子功能的调控干预。在发展原位结构解析技术的基础上，研究生物大分子的动态结构和相互作用，将进一步带动靶向药物研发、新一代疾病诊疗等下游产业的发展。
关键科学问题：
（1）DNA复制和转录表达过程的新调控机理和整体规律；
（2）RNA选择性剪接、修饰、转运和降解过程的新调控机理和生物功能；
（3）非编码RNA研究（代谢、修饰、结构、功能、进化等）；
（4）蛋白质翻译过程的调控，以及应激条件下的非典型蛋白质合成；
（5）细胞原位水平的生物大分子动态结构与动态相互作用；
（6）生物大分子自组装、聚集、极弱相互作用以及相分离的机理与调控因素。
营养代谢及其调控网络研究
营养代谢是基本的生命现象，代谢稳态的网络调控的研究对于深入认识代谢性疾病发病机制和机体对极端环境适应机制都有重要意义。近年来细胞水平的代谢调控研究已经取得重大的进展，代谢物具有细胞信号调控功能的发现是生物化学研究领域近年来最前沿的发现，为通过调控代谢物实现对生命过程的调控以及对疾病过程的干预开辟了新方向。器官（系统）之间的调控网络在机体代谢稳态中的作用有待深入研究，尤其是近年来发现骨、肌肉等非经典内分泌组织也可以分泌多种因子调节能量代谢，进一步提示了机体能量代谢网络的复杂性。
关键科学问题：
（1）营养物质吸收与多层次感知的新机制；
（2）非经典内分泌组织的新型代谢调控因子；
（3）肠道菌群等对代谢稳态和机体生理功能的影响规律与机制；
（4）机体适应极端环境机制的代谢组学研究；
（5）器官（系统）之间的调控网络在机体的代谢稳态中的作用。
基因编辑、基因递送与分子操控技术
基因编辑技术作为新兴的颠覆式生物技术，在生物医药、生物农业、生物生态、生物能源、生物合成、生物材料和生物安全等方面展现了巨大的潜力。基因编辑工具的基础研究以及新型应用场景的拓展和优化，将对分子生物学及生物技术领域带来重大影响。基因递送技术是限制基因治疗、肿瘤免疫治疗、基因编辑发展应用的关键技术。现有基因递送技术（慢病毒、腺病毒、腺相关病毒、脂质体等）存在各自的局限，细胞、组织或器官特异性高效递送的要求对现有的基因递送技术提出了更高的挑战。开展基因递送技术的基础研究和应用开发，将对生物技术领域带来重要影响。

关键科学问题：
（1）拓展基因组和转录组编辑工具的源头，建立更广泛的微生物基因组和功能基因数据库，阐明关键编辑蛋白和核酸蛋白复合物的机理；
（2）开发基因编辑工具的功能鉴定评价平台，获得高效廉价、高特异性的基因编辑系统；
（3）基因编辑系统的体内递送，不同基因编辑工具和递送策略的毒副作用、安全性以及免疫应答；
（4）细胞、组织和器官特异性基因递送的新型策略和原理的基础研究；
（5）开发新型基因递送材料，以及不同技术路线的组合。
基于智能生物材料的工程化组织构建、力学调控与医学应用
工程化组织构建是组织修复与再生以及植介入体研发的基础，需要充分关注种子细胞、支架材料、力学因素以及生理微环境之间的协同关系。生物支架材料是工程化组织构建的关键因素之一，涉及其化学组成、几何特征、荷电性、表面化学修饰等；生理力学微环境是调控生物材料活性、种子细胞功能进而影响工程化组织构建的关键因素和物理基础，呈现多尺度、三维、动态等特征；构建具有人体组织/器官相似结构与功能的工程化组织需要针对特定组织的设计原理、制备方法与制造技术；工程化组织构建的过程控制、效应检测和功能表征需要生物医学成像和生物电子测量等技术和方法的支撑。此外，外源性生物材料还涉及免疫识别—耐受—排斥、再血管化、神经支配、功能调节、老化等诸多问题，需要具有传感、反馈、信息识别与积累、响应、自诊断、自修复和自适应等多种功能的智能化生物材料。掌握面向疾病的分子表型及其在疾病发生发展过程中的动态演化规律，利用纳米智能诊疗技术可精确解析生物活性分子的动态变化、分布及其与疾病微环境的相互作用，可更直接、准确地表征生命体的生理和病理状态，深入了解疾病发生的机理，认识与人类健康和疾病相关的科学问题，实现对疾病的早期预防、诊断和治疗。

关键科学问题：
（1）工程化组织构建的生物力学设计、调控与力学—生物学耦合；
（2）新型智能化生物材料的设计、开发及其生物学效应和细胞、分子机制；
（3）特定组织工程化构建的设计原理、制备方法与制造技术；
（4）工程化组织生物学效应的多模态融合与多时空整合的成像与检测技术；
（5）纳米智能诊疗系统时空构效关系、在体实时监控及其与疾病微环境的相互作用机制。
本文摘编自《中国生物学2035发展战略》，编写组组长为中国科学院院士陈晔光，标题和内容有调整。